Insulin resistance

مقاومة الانسولين: في عام 1889،  أجرى "مينكوبسكي" (Oskar Minkowski) تجربة على الكلاب، وأثبت أن استئصال البنكرياس بالكامل، يؤدي لارتفاع مستوى السكر في الدم، وإفرازه في البول، والإصابة بفرط كيتون الجسم (Ketosis) وحتى الموت. وقد أدى الشبه الكبير بين هذه الأعراض السريرية والسكري، ولأول مرة، للافتراض أن هنالك علاقة بين السكري والبنكرياس؛ وفي عام 1922، نشر فريدريك بينتينج (Frederick Banting) وتشارلز بست (Charles Best) نتائج أبحاثهما التي بينت أن حقن مادة مركزة من المواد التي يفرزها البنكرياس، للكلاب التي تم استئصال بنكرياسها، يساعدها بالبقاء على قيد الحياة.

بدأ غالبية الباحثين، لاحقا، بالتعامل مع نقص المادة التي يفرزها البنكرياس، ألا وهي الأنسولين، على أنه السبب الوحيد للإصابة بالسكري. وفقط بعد 27 عامًا، أي عام 1949، قام هارولد هيمسورث (Harold Himsworth) بالتشكيك لأول مرة بنجاعة مادة الأنسولين لدى بعض المرضى. كذلك، كان هيمسورث  أول من استخدم مصطلح "حساس للأنسولين" و "غير حساس للأنسولين"، وذلك اعتمادًا على استجابة مستويات السكر في الدم لحقن الأنسولين فورًا بعد تحميل السكر. أعلن هيمسورث لاحقًا، عن دعمه للنظرية القائلة إن نقص الأنسولين في الجسم، تمامًا مثل انعدام التجاوب للأنسولين، هو سبب الإصابة بالسكري لدى بعض المرضى. وليس هذا فحسب، بل أوضح أن هنالك نوعين من مرضى السكري يقسمون بناء على حالتهم السريرية:

1. مرضى السكري الحساسون للأنسولين، والذين يميلون للإصابة بفرط كيتون الجسم (بات معروفًا اليوم، بمرض السكري من النمط الأول).
2. مرضى السكري غير الحساسين للأنسولين، ولا يميلون للإصابة بفرط كيتون الجسم، ويعتبرون أكبر سنًّا بالمعدل (مرضى السكري من النمط الثاني).

كذلك، فإنه في عام 1960، ومع التقدم العلمي، الذي أتاح إمكانية فحص الأنسولين، تبين بالفعل، أن مرضى السكري الذين تم اكتشاف المرض لديهم في جيل متأخر نسبيًّا، ليس فقط أنهم لا يعانون من نقص في مادة الأنسولين، بل إن نسبة الأنسولين لديهم تكون في بعض الحالات، أعلى منها لدى غير المصابين بمرض السكري. هكذا تم التوصل لإثبات علمي غير قابل للشك بأن أنسجة مرضى السكري كبار السن (مرضى النمط الثاني من السكري) لا تستجيب لمادة الأنسولين، كما تتجاوب معها أنسجة غير المصابين بالسكري.

اعتمادًا على هذه الحقائق، بالإمكان اليوم، تعريف حالة مقاومة الأنسولين على أنها حالة، يؤدي فيها تركيز معين من مادة الأنسولين إلى استجابة بيولوجية أقل من الحد الطبيعي.

يتم إنتاج مادة الأنسولين في الخلايا المعروفة بالـ "بيتا" في البنكرياس، ومن هناك ينتقل إلى مجرى الدم، ومنه إلى أنسجة الجسم المختلفة. ولذلك، فإن الكثير من الأحداث قد تؤثر عليه في أي مكان من أماكن تواجده، وتعرقل عمله: 

1. في خلايا "بيتا" يتم في البداية إنتاج الأنسولين على شكل سلف طليعة الأنسولين (Preproinsulin) الذي سرعان ما يتحول إلى طليعة الأنسولين (Pro insulin)، وتتحول غالبيته إلى أنسولين (Insulin) وببتيد (CC - Peptide) أيضًا. أما في متلازمات مرضية، والتي تتسم بنقص خلقي في بعض الإنزيمات، فمن الممكن أن يتم إنتاج نوع من الأنسولين قليل النجاعة.
2. خلال الفترة القصيرة نسبيًّا (حتى 10 دقائق) التي يقضيها الأنسولين متجولاً في مجرى الدم، من الممكن أن يتعرض لضرر من قبل مواد مختلفة:

1. هورمونات بكميات تفوق مستواها الطبيعي، مثل هورمون النمو (growth hormone)، الريسستين (resistin)، غلوكؤكوريتكويدات (glucocorticosteroids)، كاتيكولامينات (catecholamines)، غلوكاغون (glucagone)، وكذلك هورمون تفرزه المشيمة.
2. المواد غير الهورمونية، مثل الأحماض الدهنية الحرة التي ترتفع مستوياتها لدى مرضى السكري، خاصة السِّمان منهم، وكذلك أجسام مضادة للأنسولين.

3. إن أهم وظيفة من وظائف الأنسولين هي مساعدة السكر على الانتقال من مجرى الدم، إلى داخل الخلايا في الأنسجة التي تحتاج له. تتطلب عملية الانتقال هذه دخول جزيئات السكر عبر المستقبلات (receptors) الموجودة على سطح غشاء الخلية المستقبلة. هذه المستقبلات هي عضيات تتألف من ثلاثة أجزاء: جزء موجود خارج الخلية، وجزء يمر عبر غشاء الخلية، وجزء أخير موجود داخل الخلية. تتطلب عملية نقل جزيئات السكر من الدم إلى داخل الخلية، أداء سليمًا ومتكاملاً من المستقبل، بمختلف أجزائه. إن الخلل بعمل المستقبلات هو أحد الأسباب الرئيسية والأكثر شيوعًا لظاهرة مقاومة الأنسولين، ابتداءً من عدد مستقبلات صغير، وانتهاءً بنقص المواد والإنزيمات الحيوية الضرورية، من أجل إتمام عملية نقل السكر من الدم إلى داخل الخلية بشكل صحيح.

يعاني مرضى السكري من النمط الثاني من مقاومة الأنسولين، ولعدة سنوات قبل إصابتهم فعليا بالمرض. كذلك يعاني السِّمان غير المصابين بالسكري من مقاومة الأنسولين. 

عندما تتطور مقاومة الأنسولين وتقل نجاعة عمله ، يبدأ الجسم بإنتاج كميات كبيرة من الأنسولين في محاولة للتغلب على المقاومة. تعرف هذه الحالة باسم "فرط الأنسولينية" (hyperinsulinemia)، وهي تشكل أساسًا لتطور ضغط دم مرتفع، اضطرابات بالدهنيات الذائبة في الدم، ازدياد الوزن والميل لفرط تخثر الدم. بعد سنوات من نجاح الجسم بإنتاج كميات كافية من الأنسولين للتغلب على مقاومته، تصل خلايا الـ "بيتا" إلى حالة من الإرهاق، فتبدأ كمية الأنسولين بالانخفاض، وتبدأ بالمقابل، مستويات السكر في الدم بالارتفاع. تعتبر هذه الحالة نقطة بدء مرض السكري.

إن أكثر علاج لمقاومة الانسولين نجاعة، هو إنقاص الوزن والقيام بالنشاطات والتمارين الرياضية بشكل تدريجي ومنتظم. كذلك، فإن أدوية مثل الجلوكوفاج (جلوكومين) (glucophage - glucomin) وأفانديا (avandia)، تساهم على عدة أصعدة بتخفيف حدّة مقاومة الأنسولين.

مقاومة الأنسولين: تعود البدايات الأولى لفهم مقاومة الأنسولين إلى أواخر القرن التاسع عشر. في عام 1889، أجرى أوسكار مينكوفسكي تجربة على الكلاب أثبت فيها أن استئصال البنكرياس يؤدي إلى ارتفاع سكر الدم، وظهور الكيتونات، والوفاة. وقد قاد هذا إلى الربط بين السكري والبنكرياس. وفي عام 1922، نشر فريدريك بينتينج وتشارلز بست نتائج أبحاثهما التي أظهرت أن حقن مادة مركزة من إفرازات البنكرياس يمكن أن تبقي الكلاب المستأصل بنكرياسها على قيد الحياة.

لاحقًا، اعتقد معظم الباحثين أن نقص الأنسولين هو السبب الوحيد لمرض السكري. ولكن في عام 1949، شكك هارولد هيمسورث في فعالية الأنسولين لدى بعض المرضى، وكان أول من استخدم مصطلحي 'حساس للأنسولين' و'غير حساس للأنسولين' بناءً على استجابة مستويات السكر في الدم بعد حقن الأنسولين عقب تحميل السكر. وأعلن هيمسورث دعمه للنظرية القائلة إن نقص الأنسولين وعدم الاستجابة له كلاهما يسبب السكري، وميّز بين نوعين من السكري بناءً على الحالة السريرية:

1. مرضى السكري الحساسون للأنسولين، والذين يميلون للإصابة بفرط كيتون الجسم (بات معروفًا اليوم بمرض السكري من النمط الأول).
2. مرضى السكري غير الحساسين للأنسولين، ولا يميلون للإصابة بفرط كيتون الجسم، ويعتبرون أكبر سنًّا بالمعدل (مرضى السكري من النمط الثاني).

في عام 1960، ومع التقدم العلمي الذي أتاح فحص الأنسولين، تبين أن مرضى السكري الذين يُشخّصون في سن متأخرة لا يعانون من نقص الأنسولين فحسب، بل قد تكون مستوياته لديهم أعلى من غير المصابين. وهكذا تأكد بشكل قاطع أن أنسجة مرضى السكري من النمط الثاني لا تستجيب للأنسولين كما يجب.

بناءً على هذه الحقائق، يمكن تعريف مقاومة الأنسولين بأنها حالة يؤدي فيها تركيز معين من الأنسولين إلى استجابة بيولوجية أقل من المعدل الطبيعي.

يُنتج الأنسولين في خلايا بيتا في البنكرياس، ثم يُفرز إلى مجرى الدم ليصل إلى أنسجة الجسم المختلفة. ويمكن للعديد من العوامل أن تؤثر عليه في أي مرحلة وتعيق عمله:

1. في خلايا بيتا، يُنتج الأنسولين بدايةً على شكل سلف طليعة الأنسولين (Preproinsulin) الذي يتحول إلى طليعة الأنسولين (Pro insulin)، ثم إلى أنسولين وببتيد سي (C-peptide). وفي بعض المتلازمات المرضية الناتجة عن نقص خلقي في الإنزيمات، قد يُنتج أنسولين ضعيف الفعالية.
2. خلال فترة وجود الأنسولين في مجرى الدم (حتى 10 دقائق)، قد يتضرر من مواد مختلفة مثل:

1. هرمونات بكميات أعلى من الطبيعية، مثل هرمون النمو (growth hormone)، الريسيستين، الجلوكوكورتيكويدات، الكاتيكولامينات، الجلوكاجون، والهرمونات المفرزة من المشيمة.
2. مواد غير هرمونية مثل الأحماض الدهنية الحرة (التي ترتفع لدى مرضى السكري، خاصة البدينين) والأجسام المضادة للأنسولين.

3. الوظيفة الرئيسية للأنسولين هي مساعدة السكر على الدخول من مجرى الدم إلى داخل الخلايا. تتطلب هذه العملية مرور جزيئات السكر عبر مستقبلات على سطح غشاء الخلية. تتكون هذه المستقبلات من ثلاثة أجزاء: جزء خارج الخلية، وجزء يمر عبر الغشاء، وجزء داخل الخلية. لأداء هذه الوظيفة بشكل صحيح، يجب أن تعمل المستقبلات بكفاءة. ويُعد الخلل في هذه المستقبلات من الأسباب الرئيسية والأكثر شيوعًا لمقاومة الأنسولين، سواء نتيجة قلة عددها أو نقص المواد والإنزيمات اللازمة لنقل السكر.

يعاني مرضى السكري من النمط الثاني من مقاومة الأنسولين لعدة سنوات قبل تشخيص إصابتهم بالمرض. كما يعاني الأشخاص البدينون غير المصابين بالسكري من مقاومة الأنسولين.

عندما تزداد مقاومة الأنسولين وتقل فعاليتها، يبدأ الجسم بإنتاج كميات كبيرة من الأنسولين للتغلب على هذه المقاومة، وهي حالة تعرف باسم 'فرط الأنسولينية' (hyperinsulinemia). تؤدي هذه الحالة إلى ارتفاع ضغط الدم، اضطرابات في دهون الدم، زيادة الوزن، والميل إلى تخثر الدم. بعد سنوات من نجاح خلايا بيتا في إنتاج كميات كافية من الأنسولين، تصل هذه الخلايا إلى الإرهاق، فيقل إفراز الأنسولين وترتفع مستويات السكر في الدم، مما يمثل بداية مرض السكري.

إن أكثر علاج لمقاومة الأنسولين فعالية هو إنقاص الوزن وممارسة الأنشطة البدنية بشكل تدريجي ومنتظم. كما تساهم بعض الأدوية مثل الجلوكوفاج (جلوكومين) (glucophage - glucomin) وأفانديا (avandia) في تقليل مقاومة الأنسولين على عدة مستويات.